Blood：去甲基化疗程失败后，MDS应如何疗程？

去突变药剂 （HMAs） 尼沙十面体氨酸和地西他松是肝脏上皮细胞极为综合症（MDS）的标准规范病人，较很高毒 、可抑制流先为病学提升（HI）和缩减老人病征求生存，但不能去掉莱卡，如不与胚胎干肝细十面体超级任天堂（HSCT）联合先为动亦不能大治愈MDS。诊疗实践之前，HMAs有病人底物并能一直维系病人底物的MDS 病征不足一半，有时候只能维系6-24个同年，发作难大治病征的求生存推移。意大利Santini博士在BLOOD杂志以4份牵涉到领军展开了对HMA告终MDS病人的详细阐述。牵涉到领军1--无诊疗只能，如何病人HMA告终病征？（很高危MDS）病征女，70岁，IPSS之前危II MDS，喜多系上皮细胞极为（三体8和18%肝脏【BM】即已期肝细十面体，SRSF2和ASXL1特异性），参与诊疗接受8长周期标准规范低剂量尼沙十面体氨酸+艾曲波帕病人，结果之前性粒肝细十面体降低，炎症无提升，肝脏即已期肝细十面体轻度降低，病征无并发症，一般长时近好。后期随访发掘不止外周血即已期肝细十面体4%，肝脏困难重重为30% 即已期肝细十面体。当时并无关的诊疗，病征Sorror平均分＜3，亦无最简单HLA供者。2个同年后，该病征不止现情况严重炎症降低，接受半相合超级任天堂，超级任天堂前所未能放射治疗，先为硫达拉松+白消安+噻替派模板。超级任天堂成功，1级急性GVHD，慢性GVHD即可麦考酚酰羟基、环十面体素和常和病人。2个同年内，该病征血肝细十面体计数恢复短短时近，肝脏内无即已期肝细十面体，Karnowsky平均分90%。该病征HMA告终后困难重重为AML，以很高龄且疾病未能支配长时近下接受超级任天堂病人，再度赢得16个同年求生存。因此，很毫无疑问直觉超级任天堂在此类病征之前的效用。牵涉到领军2--无诊疗只能，如何病人HMA告终病征？ （较很高危MDS）病征女，80岁，诊断MDS喜多系上皮细胞极为，三体8，4% BM即已期肝细十面体，IPSS INT-1，IPSS-R 之前危，常常即可输血。红肝细十面体生成刺激剂（ESA）病人2个同年不能接受，下定义为难大治，接受尼沙十面体氨酸100 mg/m2皮射3个同年，无HI，接受9个同年标准规范低剂量尼沙十面体氨酸病人，疾病比较稳定12个同年后Hb和ANC再度降低，疑为困难重重，肝脏穿刺及活检可知肝脏上皮细胞极为减较很高，但即已期肝细十面体未能增加，肝细十面体生物学可知三体8，上新发掘不止del5q，予促红素病人，Hb短暂短短时近后又即可输血病人。艾那度羟基10mg/d病人6个同年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，炎症160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微损伤。较很高风险MDS贫血病征对ESAs病人有底物即可要几周短时近，运应用于HMA前所至少即可病人8周，HMA告终后要重上新全面评核肝脏及肝细十面体生物学，才会有上新的发掘不止。一直HMAs病人较少抑制肝脏较很高上皮细胞，极为莱卡上皮细胞使得靶向病人有了机会。HMAs病人监管HMAs病人之前即可开展监管以尽量避免病人告终，仅限于适当的药剂低剂量、运应用于提议、评核短时近和确切细菌性下定义等。上文之前的牵涉到领军2过即已地验证了病人告终。评核短时近MDS病人底物的终于评核结果不应在标准规范低剂量地西他松20mg/m2/d×5天 每4周，或尼沙十面体氨酸75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6长周期后，过即已评核确实无法检测不止确实不止现的病人底物，而HMAs病人底物部分在4－6长周期时赢得，也有确实更加早。过即已终止病人可致病人底物并能丧失，再度HMAs病人有时候不能接受。HMA病人期近即可保持不错随访，有时候只用简单追踪不应该再度牵涉到情况严重血肝细十面体降低和/不止现即已期肝细十面体。肝脏评核近隔≥6个同年，如有疑为困难重重可日前所评核。低剂量和运应用于提议虽然几种HMAs量和运应用于提议已开展过评核，但各研究者得不止的结果某种程度矛盾，且毕竟大型随机研究者统计数据。极强化HMA病人主力病人时，经验性将HMAs与其他药剂如组蛋白去并不需要性底物抗病毒、来那度羟基或肝细十面体物联合先为动，对结果并无相对来说提升效用。以外所有3期研究者将HMAs与pevonedistat或venetoclax联合先为动应用于主力病人MDS。HMA细菌性下定义即使HMA病人提议适当、放射治疗足够，仍会牵涉到病人告终：（1）原发细菌性：病人后无HI，困难重重为AML（＞20% BM即已期肝细十面体），或困难重重为更加很高危MDS，或病人4-6长周期疾病仍为比较稳定，或肝脏较很高上皮细胞且全血肝细十面体降低；（2）心绞痛细菌性：初始赢得病人底物 （CR、mCR、PR、HI）并维系病人，无病人之前断或病人近隔＞5周，不止现上述任何显不止即为细菌性。无论是较很高危还是很高危MDS，尼沙十面体氨酸或地西他松病人均可不止现细菌性，细菌性后病人毫无疑问再进一步研究者，但HMAs细菌性组态尚不确切，如果去突变是HMAs主要效用组态，就即可常常关注表征调节。DNA突变DNA去突变或过度突变模式与HMAs病人底物毕竟关的性，Santini博士认为CMML地西他松病人底物可通过基线突变区域（DMRs）预可知是细菌性或病人敏感性。DMRs并非座落启动侄，而是座落增极强侄和基因近区域，原发和心绞痛HMA细菌性的表征生物学牵涉到变化不应该相同前提性再进一步表明。研究者表明，胚胎前所体肝细十面体（HPC）长周期静止与尼沙十面体氨酸原发细菌性有关，由整联蛋白a5频领军途径介导，这确实成为病人靶标。HMAs即便有效性也不能铲除莱卡胚胎，但可恢复较很高特异性负担HPC的功能性性胚胎，主要是因为牵涉到变化了HPC亚莱卡结构。核酸增殖底物和膜转运侄肇因也可受到影响HMA病人底物，推测与核酸-三磷酸摄取有关，进而随之而来地西他松+十面体氨酸脱氨底物抗病毒的运用。HMAs病人底物和体特异性90%的MDS赢得性体特异性会受到影响表征生物学、马达MDS病理生理学和HMA病人底物/细菌性。TET2特异性与DNA过度突变和HMA病人底物关的，但与OS无关。DNMT3A特异性与去突变同时存在时仅与HMA 病人底物关的，所以DNA突变使用量是特异性受到影响HMA敏感性性的原因。ASXL1特异性可预可知病人底物不佳和OS，TP53特异性同样与不顺结果关的。10天的地西他松病人可抑制所有TP53特异性牵涉到领军的病人底物，表明HMA敏感性确实与TP53功能性损伤有关。特异体特异性不受到影响HMAs的病人决策，但可预设转用更加极强或较弱的病人方式而或是存在剪接体特异性时转用特异性抗病毒病人。牵涉到领军2有ASXL1特异性，超级任天堂确实是最佳并不需要。病人底物预可知预可知病人底物和HMAs后求生存最主要，可以优化个体化的挽救性病人。最近有人提不止HMA告终后预可知结果的方法，即HMA后三维，包含６个变量：年龄、一般长时近、复杂肝细十面体生物学（＞3个极为）、肝脏即已期肝细十面体＞20%、炎症计数和输血依赖。该三维虽已被表明，但运用尚不广泛。该三维将HMA告终MDS病征分为较很高危和很高危，之前位OS分别为11.0和4.5个同年。HMA告终监管HMA告终后的病人并不需要很少，推荐诊疗，如果无法关的研究者则转用默许病人、促红肝细十面体生成药剂（ESAs）、HSCT、很高或较很高低剂量放射治疗、来那度羟基和牵涉到变化去突变药剂病人顺序。病人告终后开展上新的病人决策时，必即可开展完善的诊疗检查、与病征和其保姆者确实发表意见、确切病征个人并不需要、态度和意愿。最佳默许病人仅限于ESAs、促炎症生成药剂，可保证部分牵涉到领军的日常生活准确性和求生存，常常适应用于长时近顶多或有情况严重并发症病征。牵涉到领军2年龄虽大，但长时近好且坚决病人。HSCTMDS病征多超过70岁，有合并症且极为虚弱，仅小部分适合超级任天堂，即便供者并不需要更加广泛、模板提议风险较少时亦如此，但HMA告终后先为HSCT的确可缩减求生存。回顾性统计数据分析表明，3年无复牵涉到存领军为23.8%，但TP53特异性者在HSCT后求生存较顶多、发作较即已，因此必即可权衡此类病征超级任天堂的风险与获益。很高低剂量放射治疗极强AML样放射治疗应用于HMA告终后MDS亦有新闻报道，之前位求生存8.9个同年。近有研究者新闻报道，307由此可知MDS，31 %IPSS较很高危组，HMA告终后拒绝接受阿糖十面体氨酸+蒽环类药剂（7+3）、之前很高低剂量阿糖十面体氨酸或核酸衍生物病人，之前位OS 10.8个同年，ORR 41%。不顺预后心理因素仅限于不顺肝细十面体生物学、年龄≥65岁和之前低剂量阿糖十面体氨酸，标准规范低剂量氯法拉松病人HMA告终MDS时致癌性很大。较很高低剂量放射治疗HMA告终后较很高低剂量皮下ARA-C病人并不一定优于默许病人，毕竟病人底物，之前位OS为7.4个同年。ARA-C与其他药剂联合先为动亦无较好结果，但联合先为动较很高低剂量氯法拉松时ORR可达44%，OS为10个同年。来那度羟基较很高危MDS对ESAs和HMA 病人细菌性/难大治时，可顾虑艾那度羟基，即便尼沙十面体氨酸告终后，艾那度羟基也可不错耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系提升，OS87个同年。HMA告终很高危 MDS之前，艾那度羟基在del5q病征有较很高病人底物领军（40%），甚至可达CR。很高低剂量艾那度羟基可抑制33%HMA 难大治MDS达mCR。牵涉到领军2有del5q莱卡，尼沙十面体氨酸病人有底物，虽有血肝细十面体降低，但即已期肝细十面体＜5％。序贯运应用于去突变药剂由于HMA告终后或老人或身体长时近不佳者毕竟关的诊疗，因此可顾虑换用其他去突变药剂病人，但结果并不一定平庸，如下文牵涉到领军4所示。小型研究者表明，尼沙十面体氨酸告终后地西他松病人底物<30%，但这些研究者对HMA细菌性下定义并不一定精确。尼沙十面体氨酸和地西他松效用组态有些微不同，证据预设尼沙十面体氨酸只有插入DNA时才有病人效用，与地西他松效用组态有分开。所有牵涉到领军均表明，当第二种HMA序贯运应用于时，缩减HMA病人短时近可增加病人底物。牵涉到领军3--HMA告终后如何并不需要诊疗？病征男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R很高危，拒绝接受尼沙十面体氨酸24个同年，无血液和肝细十面体生物学底物，张钦礼肝脏可知20%即已期肝细十面体，核型短短时近。病征PS 2，无体特异性，申请加入guadicitabine3期研究者，对照组为较很高低剂量ARA-C。病征分入guadecitabine组，60mg/m2总共5天，皮射，每28MLT-长周期。病人耐受不错，有一定肝脏减缓，无其他致癌性。上新的去突变药剂HMAs是首类可提升MDS结果的药剂，随后逐渐不止现了上新的去突变药剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他松与脱氧鸟氨酸结合，体内暴露短时近更加长，对上新发AML和很高危 MDS有病人效用。２期研究者结果初步表明对HMA告终后MDS有一定，致癌性与标准规范HMAs分开。上新药ASTX727将十面体核萘嘧啶脱氨底物与地西他松结合，可缩减地西他松比较稳定性，1期研究者之前病人HMA告终MDS，ORR32%。牵涉到领军4--HMA告终后如何并不需要诊疗？病征女，70岁，诊断MDS-EB II，12长周期标准规范低剂量尼沙十面体氨酸病人后丧失病人底物，病征长时近不佳，外周血即已期肝细十面体20%，拒绝接受3长周期地西他松20mg/m2 /d×5天病人，病情无提升，接下来1长周期较很高低剂量ARA-C后不止现疑为梭状芽十面体芽孢传染，随后升华为脑癌，WBC 140000/µL相对来说增加，外周血即已期肝细十面体63%，Hb 6.8 g/dL，炎症39×109 /L，拒绝接受羟基丙酮2000mg/d降低白肝细十面体。特异性统计数据分析发掘不止IDH2 R172K特异性，申请加入诊疗，分入恩西地平 100mg/d，28MLT-长周期病人组，此时羟基丙酮病人已2周，因传染抗菌素病人。恩西地平病人8周后WBC恢复短短时近，外周血即已期肝细十面体4%，炎症短短时近，病人之前无分化成囊肿，常常仍即可输血，肝脏即已期肝细十面体13%，多为髓系肝细十面体，虽有上皮细胞极为，但亦有芽孢和未能成熟粒肝细十面体。HMA告终时重上新评核很有前提，才会发掘不止上新的病人靶标。靶向病人IDH2和IDH1抗病毒恩西地平（AG-221）是低剂量依赖性的特异性IDH2抗病毒，IDH2特异性可知于＜10%MDS，恩西地平对MDS有促分化成效用，ORR40-50%，FDA批准其病人具有IDH2特异性的发作AML。牵涉到领军4病征申请加入3期研究者，转用IDH1抗病毒Ivosidenib病人。虽然MDS喜IDH1/IDH2特异性牵涉到领军可用，但抗病毒却可消除很很高的病人底物领军。有关恩西地平病人MDS的研究者仍在开展之前。剪接体减缓药剂MDS常有剪接体基因特异性，遗传/表型和预后近有不错关的性，因此是并不一定平庸的病人靶标。RNA剪接减缓的致癌性底物（主要是胸部致癌性）在E7107的研究者之前并不一定确切，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的研究者之前却无法发掘不止关的致癌性。未能来会二项研究者表明，TGFβ抗病毒luspatercept和sotatercept病人IPSS-较很高危MDS（ESA和HMAs难大治）有比较好的诊疗活性。BCL2减缓Venetoclax （ABT199）是低剂量BCL2抗病毒，主要病人慢性淋巴肝细十面体脑癌，体外对很高危MDS的前所体肝细十面体有促凋亡效用，与较很高低剂量放射治疗或HMA联合先为动可有效性病人发作AML和MDS，对多线病人病征ORR21%。Venetoclax联合先为动尼沙十面体氨酸或地西他松病人老人初大治AML，CR领军61%。上述结果促进了venetoclax病人HMA告终MDS的研究者。多趋化因侄减缓Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样趋化因侄、Akt和PI3趋化因侄活性。研究者表明可降低发作难大治 MDS的肝脏即已期肝细十面体，与最佳默许病人相比，可提升HMAs告终MDS病征的OS。自体病人自体均会PD-1/PD-L1和CTLA-4受到影响T肝细十面体增殖和抗自体，PD-1和CTLA-4在 MDS过传达，常常是HMA告终后。因此有诊疗准备评核自体均会抗病毒病人HMA告终MDS，如德瓦鲁单抗、伊匹单抗、纳武利尤单抗 、阿替利珠单抗和帕博利珠单抗。尼沙十面体氨酸和地西他松上调自体均会分侄传达，上述HIV单药或与HMAs联合先为动病人MDS表明了一定病人活性，终于结果仍即可等待。上新放射治疗脂质体阿糖十面体氨酸和CPX-351已获FDA批准病人心绞痛AML和MDS，能提升耐受性和有效性性，可顾虑应用于HMA告终MDS的病人。其它病人方式而为了维系对HMAs的病人底物，不应顾虑HMAs维系病人或申请加入协同药剂以克服心绞痛细菌性， 如艾那度羟基对尼沙十面体氨酸病人底物丧失病征有病人效用，但其他药剂未能可知相对来说。结语HMA告终后发作/难大治MDS病征不应顾虑直接参与诊疗，同时拒绝接受保持不错随访，因为无论病人不应该有效性，都可通过默许病人提升病情，此外要与病征及其保姆者详细发表意见诊疗的细节，以增加病征病人依从性。以外所有很多研究者药剂应用于HMAs告终 MDS的病人，虽然部分表明了病人潜能，但部分仍前提性再进一步评核。HMA病人告终MDS 病征的结果很顶多，都有病人并不需要，因此要加极强主力HMA病人监管，拒绝接受适当的低剂量和维系病人，才会降低细菌性牵涉到。HMA告终后不应根据肝细十面体生物学和分侄学并不需要再进一步个体化的靶向病人。即已期不止处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.