卵巢癌患者基因检测手段

ESMO发行的Ⅲ期诊断试验PAOLA-1险恶研究的数据集不仅证实了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）波利克林联合贝伐珠嘌呤的方案可可用前列腺癌病症梯队延续外科手术，两个预先指定的亚组比对[分别基于BRCAm牢固状态和共同点私营化瑕疵（homologous recombination deficiency，HRD）牢固状态]的无症状结果将一个稍许陌生的词语 “HRD”带进大家的关注范围。为此，我们将通过阐明PARPi的类固醇极其重要作用成因，看BRCADNA与HRD的联系。结合同类型的诊断数据集比对HRD具体检验的具体领域和诊断价值。程玺 教授，复旦大学附属医院小儿主任护士 教授，上海抗病毒协就会小儿分就会委员，浦东新区护士协就会小儿学护士分就会委员 ，浦东新区医学就会小儿专业委员就会青年委员，浦东新区医学就会涉外医疗险恶研究就会青年委员，亚太地区小儿协就会（IGCS）就的亚太地区，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志审稿专家。1. 从BRCA1/2DNA感叹到PARPi的极其重要作用成因PARP是整修DNA核酸毁损的极其重要酶，当PARP抑制剂选择性抑制PARP酶介导的DNA核酸毁损整修都能时，未曾整修的DNA核酸毁损在DNA副本时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则有时候依赖两个都能进行整修，1）共同点私营化（homologous recombination，HR）都能；2）非共同点末端整修都能。远比于后者，HR都能由于可用的是姐妹肝细胞核上对应的未曾毁损氨基酸作为模板进行精准副本，从而是一个高保真的整修都能，DSBs可以高效可靠地取得整修。位于17号肝细胞核的BRCA1DNA和13号肝细胞核的BRCA2DNA，它们编码的BRCA是HR都能里面的极其重要肝细胞内之一，BRCA肝细胞内特性的缺失就会随之而来HR都能未能但会运行，其里面BRCA1/2基因则是招致BRCA肝细胞内特性缺失从而随之而来HR都能特性毁损的相似原因。BRCA1/2基因的肝细胞就会启用非共同点末端整修系统就会，这一都能是肝细胞面临紧急情况时采用的应急紧急措施，可用非共同点DNA迅速地将DSBs整修，从而阻止进一步的损伤。这种极端的方式，由于采用非共同点DNA整修，随之而来大量的DNA整修错误，损失未能取得精确整修，错误促使地积累，之后随之而来肝细胞死亡。PARPi可通过这种试探性无故极其重要作用对BRCADNA瑕疵的前列腺癌病症发挥高效的抗病毒极其重要作用，我们将这样的极其重要作用机制称为“试探性无故”。PARPi在BRCA1/2基因病症里面的在多项险恶研究里面被证实。其里面招致较大轰动的是SOLO1险恶研究，这是第一项评价PARPi（波利克林）可用收纳BRCA1/2基因的晚期前列腺癌含铝化疗后梯队延续外科手术的随机、诊断、CPA相异的亚太地区多里面心的大型Ⅲ期诊断险恶研究，其里面BRCA1/2基因作为险恶研究入组的常规之一起到了精确比对病症的极其重要作用。共计391事例晚期前列腺癌、输精管癌和病变腹膜癌病症按照2∶1的比事例分别做波利克林和CPA的外科手术。做外科手术3年时波利克林组里面仍有60%的病症未曾遭遇癌症十分困难，CPA组里面的比事例为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。里面位随访41个月末时，波利克林组仍有最少一半的病症未曾复发，具体比对比对里面位无十分困难生存期（PFS）相比CPA组延至36个月末。2.从BRCADNA到HRD的穿越较早在1990s就推断出BRCA与遗传性前列腺癌和前列腺癌的家族发病可能会具体，之后的10多年的险恶研究更是制订了BRCA在生殖肝细胞过程里面对于维护肝细胞核的结构和牢固性的重要极其重要作用。在此之后我们用HRD来描述有着BRCA1/2DNA基因的病症显出出的未能通过精确的HR通道来整修DSBs的牢固状态。然而随着险恶研究的险恶我们推断出HR通道里面其他DNA的基因、表观生态学的改变乃至一些迄今未能表明的成因都只就会随之而来HRD，发挥作用HRD的肝细胞将未能但会整修DNA的毁损，之后显出为DNA组结构和数量的不牢固。2019年在ESMO大就会上公布的Ⅲ期诊断试验PAOLA-1的险恶研究结果表明，梯队选用贝伐珠嘌呤进行延续外科手术加用波利克林将显着改善晚期前列腺癌病症（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚组比对表明在组织起来BRCA基因（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD无症状（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚组里面较之于贝伐珠嘌呤单药延续外科手术，贝伐珠嘌呤联合波利克林组的群体PFS获益更明显。此外，群体数据集的比对表明在806名实验者里面HRD无症状（PALOLA-1可用的是 Myriad母公司的DNA瘢痕检验试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42指出是HRD无症状）的病症有387事例（占总总群体48%），其里面组织起来BRCA1/2为基因（tBRCAm）的病症有235事例（占总总群体29%），HRD无症状的非组织起来BRCA1/2基因（non-tBRCAm）的病症有152事例（占总总群体19%）。即通过检验HRD随之而来的DNA不牢固性可有效比对额外约20%的病症，从PARPi里面显着获益的病症可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。同期发行的另一项Ⅲ期随机、诊断、CPA相异诊断试验PRIMA的险恶研究结果都只不属于了针对HRD亚组的比对。通过Myraid母公司的My Choice HRD test断定病症发挥作用HRD的前列腺癌群体里面，收纳BRCA1/2基因的病症做尼拉克林的里面位PFS为22.1个月末，可用CPA的群体里面位PFS为10.9个月末（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未曾遭遇基因的HRD病症做尼拉克林外科手术的PFS为19.6个月末，CPA组为8.2个月末（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体比对结果基本一致，PRIMA险恶研究之后入组的733事例病症计373事例（50.9%）病症发挥作用HRD。3. 审核共同点私营化整修瑕疵的生物学标记物BRCA1/2DNA的基因以及病症对铝苯的敏感性可事与愿违比对PARPi外科手术敏感的群体。此外，还可比对HR通道里面具体DNA的基因发挥作用比对PARPi的目的。2019年ASCO上发行的Ⅱ期诊断试验TOPARP-B的险恶研究数据集提示HR通道里面除BRCA1/2仅限于，几个极其重要DNA如ATM、CDK12和PALB2都只可不同相对比对转移性去势抵抗型癌（mCRPC）病症对PARPi的区域性。2019年ESMO上公布的Ⅲ期诊断试验PROfound险恶研究数据集表明收纳BRCA1/2或ATM基因的mCRPC病症，PARPi波利克林与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，主要险恶研究终点影像学无十分困难生存期显着改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各种类DNA基因的比对里面，表明BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等DNA都可能与波利克林延至PFS的具体。有险恶研究表明，通过检验共同点私营化信号通道里面各具体DNA的基因，可检验出大约30%的胚系共同点私营化DNA基因（HRRm）。上述提到的通过检验上游DNA基因或者观察病症对铝苯的敏感度来断定病症是否发挥作用HRD仅限于，另一种被称之为DNA瘢痕检验的法则可可用审核HRD随之而来DNA不牢固的严重相对来比对病症对PARPi的。DNA瘢痕检验主要包括三种法则学：微阵列相比较DNA组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核酸基因序列的脱氧核糖核酸比对，以及基于基因外观上的脱氧核糖核酸比对（mutational signatures）。迄今应可用诊断险恶研究的两种DNA瘢痕检验试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）外为通过基于单核酸基因序列（single nucleotide polymorphism，SNP）的脱氧核糖核酸比对。Myraid母公司的myChoice HRD和Foundation母公司的FoundationFocusCDxBRCALOH外是通过计算DNA组里面的肝细胞核出现异常来对DNA组的不牢固相对进行审核，相似之处在于各自的算法。Myraid母公司的myChoice HRD通过比对肝细胞核的3种出现异常——端粒酶的等位DNA不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性清空（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），计算LOH、TAI、LST三个当前在样本里面出现的数量，≥42分定义为HRD无症状。Foundation母公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过比对肝细胞核杂合性清空占总整个DNA组的比事例，≥16% LOH 定义为HRD无症状。需要反驳的是无论是Myraid还是Foundation，上述提到各自的DNA瘢痕计算结果外就会结合BRCA1/2DNA的基因牢固状态，之后给出针对HRD牢固状态的审核。另外我们必须关注到即便可用DNA瘢痕检验来审核DNA组的牢固状态也并非能够完全比对病症对于PARPi的敏感性。有关BRCA1/2的回复基因或者二次基因则强调了样本的时效性对于他的学生比对类固醇的重要普遍性。有险恶研究引述所有遭遇铝耐药前列腺癌病症有近一半的比事例是由于在做铝苯外科手术的过程里面出现了BRCA特性的恢复。因此对首次样本的组织起来进行DNA瘢痕检验的结果未能代表者当前病症肝细胞的牢固状态。4. 总结通过BRCA1/2DNA的基因或断定病症对于铝苯敏感来比对PARPi的依旧是迄今诊断上莫过于行之有效的手段。我们也必须肯定同类型诊断险恶研究数据集的应运而生，通过HRR基因检验和DNA瘢痕检验来质子化HRD牢固状态可有效比对前列腺癌病症可用PARPi的。迄今国内尚无经验证可有效比对PARPi的DNA瘢痕检验试剂盒，但是具体来说的产品正在紧锣密鼓地开发里面，有基于SNP进行脱氧核糖核酸比对来发挥作用对HRD的审核，也有试着通过以基因外观上的脱氧核糖核酸比对为突破口。必须反驳无论可用何种法则学来发挥作用HRD检验，之后必然就会经历严格设计的回顾性和/或实用价值诊断险恶研究的验证。在等待数据集的途里面，我们并非只能充当旁观者，探究诸如HRRm对于比对PARPi的极其重要作用都只就会有助于我们好处地理解HRD与PARPi的联系。