J Clin Invest：揭示USP9X去泛素既有ALDH1A3并维持GCSs的间充质特性

结缔组织心律不整（GBM）是最罕见和爆炸普遍性的感官恶普遍性，其不同之处在于相当多的内异质普遍性。尽管除此以外在多模式病人层面取得了进展，但GBM病症的结果几乎难以置信沮丧。GBM持有一个抗原质亚群，叫作GBM肿瘤抗原质（GSCs），具备自我修正活普遍性和多向分立体化创造性以及起始能力也。因此，迫切需要探索针对GSC的新病人策略。并且，酰胺脱氢酶（ALDH）鸟嘌呤包括19种酶，它们将内源和途径酰胺代谢成相应的甲基。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，参与人体抗原质的各种生功用体过程。越来越多的证据指出，ALDH1A3在肝癌肿瘤抗原质（CSCs）中会观感出颇高活普遍性，并严重影响这些抗原质内的各种生功用学不同之处。在GBM中会，已推测ALDH1A3作为维持数间充质（MES）GSC的自我修正和致瘤普遍性的关键小分子。然而，MES GSCs中会ALDH1A3失调的系统设计几乎是神秘的。2019年4月8日，南京医科大学第一教学医院王慧博制作组等人在The Journal of Clinical Investigation上发表题为“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的文章，推测USP9X是一种似乎的DUB，可抑制ALDH1A3多IL-立体化和稳定立体化。并且，USP9X是数据分析ALDH1A3hi MES GSCs富集的关键小分子，是MES GSCs自我修正和致瘤普遍性所必需的。同时还评估了USP9X选择普遍性对病症来源的MES GSC地球人移植模型的潜在治果。为了确定ALDH1A3抗原是否被IL- - 核酸体系统设计（UPS）中文后操纵，科学研究工作人员首先应用于放线菌酮（CHX）绕过抗原质从头合成并HEK293T抗原质和想像中五角形结缔组织抗原质（NHAs）中会的ALDH1A3抗原质总体。实际上，ALDH1A3在CHX处理方式的8全程内逐渐水解并几乎检验差不多。此外，用核酸体选择普遍性剂MG-132处理方式抗原质加剧ALDH1A3抗原总体敬着减低。这些统计数据指出ALDH1A3通过UPS水解。接下来，科学研究工作人员寻求鉴定负责ALDH1A3稳定立体化的潜在DUB，并应用于小小分子HEK293T抗原质中会的98DUB的siGENOMERTF文库透过RNAi配对。该科学研究初始配对鉴定了与ALDH1A3解读涉及的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293抗原质中会的ALDH1A3共解读时，推测只有USP9X需要与内源普遍性ALDH1A3直接电磁力，从而暗示USP9X是操纵ALDH1A3稳定普遍性的敬着候选功用。为了试验这一点，将Flag标记的WT USP9X或催立体化失活的基因突变体C1566A USP9X（在催立体化糖抗原的一个关键胺基酸中会装载点基因突变）转染到HEK293T抗原质中会。 WT USP9X而非C1566A基因突变体的解读以低剂量依赖普遍性方式减低ALDH1A3抗原总体，指出USP9X以依赖于其DUB活普遍性的方式抑制ALDH1A3。结缔组织心律不整（GBM）肿瘤抗原质（GSC）的数间充质（MES）亚型代表癌抗原质亚群，其因其颇高度侵袭普遍性和对基本上临床的耐药普遍性而闻名。除此以外已提出异议酰胺脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为维持GSC的MES不同之处的关键密切涉及。然而，反对异常ALDH1A3解读的系统设计几乎难以捉摸。在该科学研究中会，科学研究工作人员推测IL-特异普遍性核酸9X（USP9X）是MES GSC中会ALDH1A3的似乎去IL-立体化酶。 USP9X与ALDH1A3电磁力，解聚并稳定立体化。此外，科学研究结果敬示FACS分选的USP9Xhi抗原质富集具备颇高ALDH1A3活普遍性和有效率致瘤能力也的MES GSC。USP9X的消耗敬着降到ALDH1A3，加剧MES GSC的自我修正和致瘤能力也的忽视，这可以通过ALDH1A3的异位解读得到很大程度的挽救。此外，科学研究工作人员还证明USP9X选择普遍性剂WP1130可借ALDH1A3水解并且在MES GSC衍生的特罗斯季亚涅齐地球人移植模型中会敬示出敬着的病人功效。另外，USP9X与病变人GBM试样中会的ALDH1A3解读强烈涉及，并且对于具备MES亚组的病症具备结节病商业价值。总的来说，科学研究结果阐明了USP9X作为ALDH1A3抗原稳定立体化的关键去IL-立体化酶和GSC定向病人的潜在靶点。更早出处：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019